使用のための指示：ブリモニジン+テトリゾリン（Brimonidininum + Tetryzolinum）

薬物療法グループ：

アルファ - アドレナリン受容体アゴニストの組み合わせ

眼科用薬剤の組み合わせ

病因分類（ICD-10）は、

H40.0疑いのある緑内障

眼圧上昇、高血圧症、高眼圧症、眼圧上昇、眼圧、眼圧上昇、眼圧上昇、眼内圧上昇、眼圧上昇、眼球運動の増加、反対側の自発遮断角、狭小眼圧チャンバ角、医原性、閉塞角反対の眼

H40.1原発性開放隅角緑内障

オープンアングル緑内障、原発性緑内障、偽葉緑内障、上昇IOP

特性

組み合わせた抗緑内障薬（α2-アゴニスト+非選択的β-ブロッカー）。

ブリモニジン酒石酸塩 - 白色の粉末または白色からやや黄色がかった色の粉末で、水に溶解する。 分子量 - 442.24。

マレイン酸チモロール - 白色の結晶性粉末。水、メタノール、エタノールに可溶。 分子量 - 432.5。

薬理効果

β2-アドレナリン模倣薬局所ベータアドレナリン受容体遮断局所。

薬力学

2つの活性物質：ブリモニジン - アドレナリン作動薬を含む併用薬物は、アルファ2-アドレナリン受容体およびチモロール-β-アドレナリン受容体遮断薬に対して刺激作用を有する。両方の活性薬剤は、各成分の効果と比較して有意に大きな降圧効果をもたらす複合作用によって眼圧を低下させる。

アルファ - 受容体であり、アルファ1-アドレナリン受容体と比較して、アルファ-2アドレナリン受容体に対して1000倍大きい選択性を有する。 選択性は、血管収縮および散瞳微小血管系の非存在下で発現される。 ブリモニジンの抗高血圧効果は、眼内液の形成を減少させ、ブドウ膜硬化経路による流出を増加させることによってもたらされる。

チモロール（非選択的ベータブロッカー）は、内因性交感神経刺激および膜安定化作用を有さない。 チモロールは、眼内液の形成を減少させることによってIOPを低下させる。 作用の正確なメカニズムは選択されておらず、内因性ベータアドレナリン作動性受容体によって引き起こされるcAMP合成および刺激の阻害と関連する可能性がある。

薬物動態

ブリモニジン+チモロールの併用後の血漿中のブリモニジンおよびチモロールの平均Cmax値は、それぞれ0.0327および0.406ng / mlであった。

ブリモニジン

点眼剤としての0.2％溶液の注入は、血漿中のブリモニジン濃度が非常に低い。 眼の組織でわずかに代謝されたブリモニジンは、血漿タンパク質との関連が約29％である。 局所ブリモニジン平均後のT1 / 2 - 。 約3時間のブリモニジン主要部（全身循環量に約74％が吸収される）が排泄され、尿中に代謝物として5日間代謝産物として排泄される。 動物およびヒトにおける肝臓細胞のin vitro試験では、アルデヒドオキシダーゼおよびシトクロムP450が代謝に主に組み込まれていることが示された。 その結果、全身排泄は、主に肝臓ブリモニジンの代謝によって決定される。

チモロール

80％のチモロールが点眼剤として適用され、結膜の血管および涙管の鼻粘膜を介して吸収されることによって全身循環に入る。 インストール後、眼の房水中のチモロールのCmax点眼液は1~2時間で達成される。 血漿中のチモロールのT1 / 2は約7時間である。 チモロールは血漿タンパク質に有意に結合しない。 チモロールは肝臓で部分的に代謝される。 その代謝産物である腎臓に由来する。

適応症

Otkrytoutolnaya緑内障; 高眼圧症（局所療法のβ遮断薬の有効性の欠如）。

禁忌

過敏症; 重度の慢性閉塞性肺疾患の病歴を含む気道閉塞の喘息およびエピソードを含む気道の反応性の増加; 洞静脈炎、AVブロックII-III度、移植人工心臓ペースメーカーなし、心不全、心原性ショック; 併用療法MAO阻害剤、抗うつ剤 - 三環式および四環式（ミアンセリンを含む）。 泌乳; 18歳。

制限が適用されます

腎/肝不全（この患者群では薬物の不十分な使用が研究された）; うつ病、脳または冠動脈機能不全、レイノー現象、起立性低血圧、閉塞性血栓血管炎; 重篤な心血管疾患の不安定な流れ; 糖尿病、低血糖症（治療がない場合）; 褐色細胞腫（前治療なし）; 代謝性アシドーシス; 造影剤の同時使用; リドカイン、CCB（ベラパミル、ジルチアゼム）を徐脈、心不全および血圧低下のAV伝導抑制リスクと関連して導入/投与する。 チモロールまたはブリモニジンの組み合わせ+それらの治療可能性を変化させるために、有効成分とのそれらの可能性のある相互作用のために、アドレナリン伝達に影響を及ぼす薬物アゴニスト（イソプレナリン）およびブロッカー（プラゾシン）および他の薬剤の同時投与または投与量変更群。

妊娠と授乳

ブリモニジン+チモロールを妊婦に使用することに関する対照試験が実施されている。

ブリモニジン

妊婦のブリモニジンの使用に関するデータはない。 動物試験では、高用量のブリモニジンで母親に毒性作用を及ぼす生殖毒性が示された。 人間に対するリスクの程度は確立されていない。

チモロール

動物試験では、チモロールの投与量での生殖毒性が、臨床実習での使用が推奨されている値を大きく上回っています。 疫学的研究では、先天性胎児奇形は明らかにされていないが、摂取された薬剤がA型β遮断薬を摂取すると、胎児発達の遅延のリスクがあることが知られている。 さらに、ベータブロッカー群が母親に服用されるまで、ベータブロッカー群の特徴（徐脈、血圧低下、息切れ、呼吸低血糖）が新生児で観察されている。

この点に関して、ブリモニジン+チモロールと妊娠中に配属されるまでの組み合わせが、生後1日の間の新生児状態のための医学的監督を必要とする場合。

チモロール+ブリモニジンの組み合わせは、妊娠中に絶対に必要な場合にのみ使用することができます。

泌乳期間中

前臨床試験では、ブリモニジンおよびチモロールが母乳中に排泄されることが示されている。 治療中の母乳育児は中止する。

チモロールは経口投与後に女性の母乳中に検出され、点眼剤として適用された。 ブリモニジンが母乳中に排泄されたかどうかは不明であるが、動物の母乳中に排泄されていることが研究によって示されている。 ブリモニジン+チモロール授乳婦の併用に伴う重篤な有害反応の幼児の発症の可能性、または授乳を中止するか、または併用することを拒否する必要があるため、麻薬の重要性を考慮に入れて母。

副作用

最も一般的な副作用は、眼の結膜の赤み（患者の約15％）および眼粘膜の感覚（患者の約11％）であった。 ほとんどの場合、これらの症状の重篤度は軽度であり、治療の中止はそれぞれ症例の3.4％および0.5％のみを必要とした。

臨床試験では、ブリモニジン+チモロールの併用は、出現頻度を考慮して、以下の副作用を報告しました。非常に一般的（> 1/10）。 コモン（> 1/100、<1/10）; 希少（> 1/1000、<1/100）; 非常にまれである（<1/10000）。

視力臓器から：非常に頻繁に - 結膜充血目、灼熱感、 しばしば重度の灼熱感や刺すような痛み、アレルギー性結膜炎、角膜腐食、表在性角膜炎、かゆみ、眼瞼炎、結膜炎、眼瞼炎、眼瞼炎、目の粘膜乾燥、目からの排出、痛み、眼粘膜刺激、異物感覚; 結膜浮腫、濾胞性結膜炎、アレルギー性眼瞼炎、結膜炎、硝子体浮腫、眼精疲労、光恐怖症、眼筋肉の乳頭肥大、眼瞼痛、淡水結膜、角膜浮腫、角膜浸潤、硝子体破裂。

精神障害：しばしばうつ病。

神経系から：頻繁に - 眠気、頭痛; まれな - めまい、失神。

CCCから：しばしば - 血圧が上昇する。 まれに - うっ血性心不全、動悸。

呼吸器系：まれに - 鼻炎、乾いた鼻粘膜。

消化器系から：しばしば口腔粘膜の乾燥; まれに - 不調症。

皮膚と皮下組織：しばしば、まぶたの腫れ、まぶたのかゆみ、まぶたの皮膚の赤み、 まれな - アレルギー性接触性皮膚炎。

その他の障害：しばしば衰弱状態。

検査室検査：しばしば - 肝臓酵素の活性が増加する。

市場におけるブリモニジンの出現+チモロールの組合せに加えて、以下の副作用が報告されている：

CCCから：頻度は不明です - フィブリル化、徐脈、頻脈、血圧低下。

ブリモニジン+チモロールの併用の適用を排除していない可能性がある有効成分の1つの適用において観察された副作用：

ブリモニジン

視覚器官から：虹彩毛様体炎、けいれん。

精神障害：不眠症。

呼吸器系から：上気道の炎症性疾患、息切れ。

消化器系から：味覚異常、消化不良。

その他：全身性アレルギー反応。

チモロール

臓器視野では、角膜感受性、複視、眼瞼下垂、脈絡膜の破裂（濾過手術後）、屈折の変化（いくつかの場合には、消化療法の相殺による）。

精神障害：不眠症、悪夢、性欲減退。

神経系から：記憶喪失、重症筋無力症の症状の悪化、感覚異常、脳虚血。

聴覚器の部分では：耳鳴り。

CCCから：完全な横断的心臓ブロック、心停止。

血管障害：脳血管障害、跛行、レイノー症候群、寒い四肢。

呼吸器系：気管支痙攣（主に気管支閉塞性疾患患者）、息切れ、咳、呼吸不全。

消化器系から：吐き気、下痢、消化不良。

皮膚および皮下組織：脱毛症、乾癬性発疹または乾癬の悪化。

筋骨格系の部分では、結合組織および骨組織：全身性エリテマトーデス。

その他：末梢浮腫、ペイロニー病、胸部の痛み。

臨床研究における経験

異なる条件で実施された臨床試験では、これらの試験で観察された有害反応の発生の頻度は、他の臨床試験の頻度と直接比較することはできず、臨床診療における副作用の発生を予測することもできない。

ブリモニジン+チモロール

臨床研究では、ブリモニジンチモロール+ 12ヶ月間の併用により、アレルギー性結膜炎、結膜炎、結膜充血、かゆみ、灼熱感を感じた患者の約5~15％目の痒みがあります。

無症候性、眼瞼炎、角膜びらん、うつ病、保持涙、眼からの排出、眼の乾燥粘膜、眼の刺激、痛み、眼瞼浮腫、まぶたの紅斑など約1~5％の患者で観察された副作用眼瞼異所性、眼の異物、頭痛、血圧上昇、口渇、眠気、表在点性角膜炎、視力のぼけ。

個々の成分で報告されているその他の副作用は以下のとおりです。

ブリモニジン酒石酸塩（0.1-0.2％）

結膜浮腫、結膜浮腫、結膜炎、咳、めまい、消化不良、息切れ、疲労、インフルエンザ症候群、濾胞性結膜炎、胃腸障害、胃腸炎、胃腸炎、大腸炎、角膜炎、眼瞼の痂皮、眼瞼の痛み、筋肉痛、鼻腔の乾燥、眼のアレルギー反応、咽頭炎、光恐怖症、発疹、鼻炎、鼻炎、鼻炎、副鼻腔炎、表在点状角膜炎、裂傷、上気道症状、視野欠損、硝子体剥離、硝子体中の浮遊沈着硝子体病、視力の低下を含む。

チモロール（点眼剤として使用）

体全体として：胸の痛み。

浮腫、心臓ブロック、動悸、レイノー症候群、失神および狭心症の悪化のCCCから：不整脈、徐脈、心停止、心不全、脳虚血、脳血管疾患、間欠性跛行、冷たい手足。

消化器系から：食欲不振、下痢、吐き気。

免疫系：全身性エリテマトーデス。

神経系/心理から：重症筋無力症、不眠症、悪夢、感覚異常、錯乱、幻覚、不安、失見当識、神経質症および記憶喪失を含む行動変容および精神障害の徴候および症状の増加。

皮膚：脱毛症、乾癬様発疹または乾癬の悪化。

過敏症：アナフィラキシー、血管浮腫、蕁麻疹、限局性および全身性の発疹を含む全身性アレルギー反応の兆候および症状。

呼吸器系から：気管支痙攣（主に既存の気管支喘息の患者）（「禁忌」を参照）、息切れ、鼻の鬱血、呼吸不全、上気道感染。

内分泌系から：糖尿病患者の低血糖の症状を隠す（「安全上の注意」を参照）。

感覚から：複視、ろ過手術後の眼の脈絡膜の損傷、嚢胞性黄斑浮腫、角膜感受性の低下、腺腫形成、眼瞼下垂、屈折変化、耳鳴り。

尿生殖器系：性欲喪失、インポテンス、ペイロニー病、後腹膜線維症。

ポストマーケティングの経験

以下の反応は、眼科用溶液の形態またはそれらの組み合わせとしてのブリモニジン酒石酸塩およびチモロールの市販後使用中の臨床診療において同定されている。

これらの反応報告は不確かなサイズの集団から自発的に来るため、その頻度を確実に推定することはできません。 これらの要因の重症度、頻度および可能性のある因果関係のために選択された反応は、ブリモニジン酒石酸塩およびチモロールまたはこれらの因子の組合せの使用と考えられる紅斑の世紀、頬または額に、過敏性、虹彩炎、乾性角結膜炎、痙攣、悪心、皮膚反応（紅斑、発疹および血管拡張を含む）、頻脈が含まれる。

幼児では、無呼吸、徐脈、昏睡、低体温、低血圧、嗜眠、蒼白、呼吸抑制および眠気が報告されている。

経口チモロール/経口β遮断薬

経口マレイン酸チモロールまたは他の経口β遮断薬の臨床経験では、以下の追加の副作用が認められ、

インタラクション

薬物相互作用の特別研究+ブリモニジンのチモロール併用は行われていない。 しかし、中枢神経系（アルコール、バルビツール酸、麻薬誘導体、鎮静薬、全身麻酔薬）を低下させる薬物の効果を増強する機会と、ブリモニジン+チモロールの併用を考慮する必要があります。

チモロールは代償性頻拍を悪化させ、全身麻酔薬を使用すると血圧が著しく低下するリスクを高めることがあります。 今後の手術の前にブリモニジン+チモロールの併用を麻酔科医に警告する必要があります。

チモロールとエピネフリンを同時に使用すると、散瞳が発生することがあります。

ベータ遮断薬は、低血糖薬の低血糖効果を増加させることがある。 彼らはまた、低血糖をマスクすることができます。

ベータ遮断薬による治療中に、クロニジンの突然の中止に対する高血圧応答が増加する可能性があります。

シトクロムP450アイソザイムCYP2D6によるチモロールキニジン代謝を遅らせる可能性があるため、キニンチモロールと組み合わせて使用すると、増幅低血圧効果（例えば、心拍数低下）。

全身麻酔のためのベータブロッカーと薬物の併用は、代償性頻拍を遮蔽し、血圧の有意な低下のリスクを高めることがあるので、麻酔薬は患者+ブリモニジンチモロールの併用を通知しなければならない。

シメチジン、ヒドララジン、エタノールは、血漿中のチモロールの濃度を増加させることができる。

それは、循環プロスタグランジン、メチルフェニデート、レセルピンなどの循環カテコールアミンの代謝および取り込みに影響する薬物には注意して使用する必要があります。

MAO阻害剤の同時摂取は禁忌である。 MAO阻害剤で治療した患者、ブリモニジン+チモロールの併用による治療は、MAO阻害剤を中止してから14日後に行うことができます。

チモロールを含有する点眼液とBPC、グアネチジンまたはベータ遮断薬、抗不整脈薬、強心配糖体または副交感神経薬とを併用した場合の血圧および/または徐脈の顕著な低下を示す効果を増強すると報告されている。 非常にまれなケース（<1/10000）でのブリモニジンの適用後、血圧の低下が報告された。 したがって、全身降圧作用を有する薬剤とブリモニジン+チモロールとの併用には注意が必要である。

過剰摂取

ブリモニジン

局所適用の過剰：意識喪失、血圧低下、徐脈、低体温、チアノーゼおよび無呼吸。

過剰摂取偶発的摂取：ブリモニジン臨床症状の偶発的摂取には、CNSうつ病、短期間の混乱、意識または昏睡の喪失、血圧低下、徐脈、低体温および無呼吸が含まれ、救急部での入院症例に気管挿管を施行した。 午前6時から午前4時までのすべての疑わしい症例における機能の完全回復を報告した。薬物群α2-アゴニストによる過剰摂取の場合、以下の症状が報告された。 血圧の低下、疲労、嘔吐、眠気、鎮静、徐脈、不整脈、無気力症、無呼吸、低体温、呼吸抑制、痙攣。

チモロール

過量の症状Timolol共通：徐脈、血圧低下、気管支痙攣、頭痛、めまい、心停止。 臨床研究では、チモロールは完全に血液透析に出現しないことが示されている。

治療：過剰摂取が診断された場合、対症療法。

投与経路

ローカルに。

予防措置

眼の感染および瓶の内容物を避けるために、瓶の先端を任意の表面に接触させることは容認できない。

局所的に使用されるすべての眼用薬剤と同様に、ブリモニジン+チモロールの組み合わせは、全身に吸収され得る。

ブリモニジン+チモロールのアレルギー反応治療の併用を中止する必要があります。

重度の腎機能障害、血液透析患者では、血圧の著しい低下を伴う。

アトピー症状を有する患者のベータ遮断薬の薬物群の背景および過去の異なるアレルゲンに対する重症アナフィラキシー反応は、一般的に使用される用量に対するエピネフリンの投与の有効性の低下または不十分である可能性がある。

ベータブロッカーはまた、甲状腺機能亢進症の症状を隠し、プリンツメタル狭心症、末梢および中枢などの血管疾患ならびに低血圧を悪化させることがある。

急性低血糖症、特に頻脈、動悸および発汗を指し示す徴候は、β遮断薬による治療中にマスクされ得る。

必要であれば、治療の中止、ブリモニジン+チモロールの併用、ならびに全身作用のための心血管疾患ベータ遮断薬の治療において、心臓不整脈、心筋梗塞および/または突然死の発生を避けるために徐々に治療が中止される。このグループの突然の中止薬ではリスクが増加する。

重度の呼吸または心臓反応の可能性

ブリモニジンチモロール+の組み合わせは、局所適用にもかかわらず、全身循環に吸収されるチモロールを含有する。 したがって、ベータ遮断薬の全身投与に記録された有害反応は、局所適用で起こり得る。 例えば、喘息患者における気管支痙攣による死亡例を含む重度の呼吸器系および心臓系の反応、およびまれにチモロールの全身または眼科使用後の心不全による死亡例が報告されている。 さらに、眼科用β遮断薬は代償性頻拍を損ない、低血圧のリスクを増大させる可能性がある。

心不全

交感神経刺激は、心筋収縮能が低下した患者の循環を支えるために不可欠であり、βアドレナリン受容体遮断による阻害は、より重篤な疾患を引き起こす可能性がある。

心不全の病歴のない患者では、心筋うつ病がβ遮断薬を長期間持続させると、心不全が生じることがあります。 心不全の最初の徴候または症状では、チモロール+ブリモニジンの併用を中止すべきである（「禁忌」参照）。

COPD

軽度または中等度の重症、気管支痙攣、気管支喘息または気管支喘息の既往のある気管支喘息の既往があるCOPD（慢性気管支炎、気腫など）の患者では、ブリモニジン+チモロールの併用禁忌（ sm。「禁忌」）ではない。ブリモニジン+チモロールの併用を含むβ遮断薬を使用すべきである。

筋力低下の増強

βアドレナリン作動性遮断が筋衰弱を強化し、ある種の筋萎縮症状（例えば、複視、眼瞼下垂および全身性衰弱）と一致することが報告されている。 重症筋無力症や重症筋無力症の患者では、timololによる筋力低下はめったにないことが報告されています。

点眼前にブリモニジン+チモロールコンタクトレンズを外す必要がある場合は、15分後に再度装着することができます。

機械を運転し使用する能力に及ぼす影響。 ブリモニジン+チモロールの組み合わせは、機械を運転し使用する能力にほとんど影響を与えない。 ブリモニジン+チモロールの可能な一時的な視覚障害（ぼやけた）の治療組み合わせ、弱点および眠気の発症の進行、患者の潜在的に危険な活動に関連する場合に悪影響を受ける可能性がある。 この症状の場合、危険な活動をしないでください。