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指示

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使用のための指示:Afinitor

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剤形:錠剤; 分散可能な錠剤

活性物質:エベロリムスム

ATX

L01XE10エベロリムス

薬理学的グループ:

抗腫瘍剤 - プロテインキナーゼ阻害剤[抗腫瘍剤 - プロテインキナーゼ阻害剤]

病因分類(ICD-10)は、

C64腎盂以外の悪性新生物:ウィルムス腫瘍; 腎臓がん; 転移性腎細胞癌; 腎癌; 手術不能な腎癌; 転移性腎癌; 転移性腎細胞癌; ウィルムス腫瘍; ウィルムスの腫れ。 腺筋肉腫; 腺筋鞘肉腫; 腎臓のアデノ肉腫; 腎臓がん; 一般的な腎細胞癌; 腎芽腫; ネフロマ; 胚腎腫; 再発性腎臓癌; Birch-Hirschfeld腫瘍; 一般的な腎細胞癌; 腎臓の腫瘍

組成および放出形態

錠剤 - 1つのテーブル。

活性物質:エベロリムス(0.2%ブチルヒドロキシトルエンで安定化)5mg; 10 mg

補助物質:無水乳糖 - 143.75 / 287.5mg; クロスポビドン - 50 / 100mg; ヒプロメロース - 45 / 90mg; ラクトース一水和物 - 4.9 / 9.8mg; ステアリン酸マグネシウム - 1.25 / 2.5mg; ブチルヒドロキシトルエン0.1 / 0.2 mg

ブリスター10個入り。 厚紙3,6、および9のブリスターパック。

剤形の説明

錠剤5mg:片側にエンボス加工された「NVR」と反対側に「5」と、色の黄色がかった白色から白色までのベベル(bevel)を有する長方形の錠剤。

錠剤10mg:白色から白色にかけて、黄色がかった色合いのある斜めの丸い丸薬。一方はエンボス加工された「NVR」、他方は「UHE」である。

薬理学的効果

行動様式 - 抗腫瘍。

薬力学

アフィニトール® - エベロリムスの有効成分は、増殖性シグナル伝達の阻害剤です。

エベロリムスは、シグナル変換mTORキナーゼと調節性ラプタータンパク質(mTORの調節関連タンパク質)のmTORC1複合体に特異的に作用するセリン - スレオニンキナーゼmTOR(哺乳動物のラパマイシンの標的)の選択的阻害剤である。 mTORC1複合体は、PI3K / AKT依存性カスケードの遠位部分におけるタンパク質合成の重要な調節因子であり、その調節は大部分のヒト癌において破壊される。 エベロリムスは、細胞内レセプタータンパク質FKBP12との高親和性相互作用を介してその活性を示す。 複合FKBP12-エベロリムスはmTORC1に結合し、シグナルを伝達する能力を阻害する。

mTORC1シグナル伝達機能は、最も完全に特徴付けられた翻訳調節因子がリボソームタンパク質S6(S6K1)キナーゼおよび真核細胞伸長因子4E-B(4E-BP)である遠位エフェクター細胞のリン酸化を調節することによって実現される。 mTORC1の阻害によるS6K1および4E-BP1の機能の破壊は、細胞周期の調節、解糖、および低酸素レベル(低酸素症)への細胞適応に関与する主タンパク質のコードされたmRNAの翻訳を破壊する。 これは、腫瘍増殖および低酸素誘導因子(例えば、転写因子HIF-1)の発現を抑制する。 後者は、腫瘍における血管新生のプロセス(例えば、血管内皮増殖因子-VEGF)を増強する因子の発現を減少させる。

エベロリムスは、腫瘍細胞、内皮細胞、線維芽細胞および血管の平滑筋細胞の増殖および増殖の活性阻害物質である。 進行性および/または転移性の腎細胞癌の患者において、チロシンキナーゼ阻害剤および/またはサイトカインによる以前の治療後に進行することにより、エベロリムスは、患者の疾患進行および死亡のリスクを有意に67%低下させた。 この薬剤を使用した場合、疾患進行のない患者の生存率は4.9ヶ月であった。 エベロリムスを受けた患者の36%で6ヶ月以内に、この病気の進行はなかった。 エベロリムスを使用することで、患者の生活の質を大幅に向上させることができます(病気の症状が患者のさまざまな領域に及ぼす影響を評価)。

薬物動態

吸引

1日5〜10mgの摂取量で1〜2時間Cmax後に、5〜70mg(空腹時または少量の低脂肪食)で薬剤を服用した後の血液中のCmaxエベロリムスが達成されるまたは用量に比例して毎週変化する。 週20mg以上の用量でエベロリムスを摂取する場合、Cmaxの増加は用量に比例して少なくなるが、薬剤の5mg〜70mgを摂取すると、用量に比例してAUC値が増加する。 エベロリムスを10mg投与すると、高脂肪食は薬剤のAUCおよびCmaxをそれぞれ22%および54%低下させた。 低脂肪食はAUCおよびCmaxをそれぞれ32%および42%減少させた。 しかし、摂食は薬物の排泄に大きな影響を与えなかった。

分布

血液および血漿中のエベロリムスの割合は、5〜5000ng / mlの範囲の化合物の濃度に依存し、17%〜73%の範囲で変化する。 血漿中のエベロリムスの量は、エベロリムスを1日10mgで服用している癌患者の血液中に記録された物質濃度での血液中の量の約20%である。 血漿タンパク質への結合は、健康な被験者および中程度の肝機能障害を有する患者において約74%である。

実験的研究では、静脈内投与後、BBBを介したエベロリムスの浸透は非線形に用量依存性であることが示され、これはBBBポンプの飽和を意味し、薬物が血液から脳組織に入ることを保証する。 BBBを通したエベロリムスの浸透もまた、薬物を内部に受けた動物で実証されている。

代謝

エベロリムスは、CYP3A4およびP-糖タンパク質(P-GP)の基質である。 血液中の薬物を摂取した後、エベロリムスはほとんど変化しないまま循環する。 3つのモノヒドロキシル化代謝産物、2つの開環加水分解変換産物およびエベロリムスホスファチジルコリンコンジュゲートによって表されるエベロリムスの6つの主要代謝産物がヒト血液中で同定される。これらの代謝産物は約100倍のエベロリムスよりも劣っていた。したがって、エベロリムスの薬理活性全体の大部分は未変化化合物の作用によるものであると一般に認められている。

排泄

放射性標識エベロリムスの単回投与後、糞便中の放射能の80%が大便で検出され、少量(5%)が尿中に排泄された。 変化していない物質は、尿中または糞便中で決定されなかった。

平衡状態における薬物動態

エベロリムスの毎日または毎週の投与後、AUC0-tの値は、1日あたり5~10mgおよび週に5~70mgの用量で投与された場合の薬剤の用量に比例した。 定常状態(平衡状態)は、エベロリムスの毎日の投与で2週間以内に達成された。 Cmaxエベロリムスは、薬剤を1日あたりまたは5〜10mgの用量で使用した場合の用量に比例した。 週20mg以上の用量では、Cmaxの増加は比例用量未満であった。 血漿中のTmaxは1〜2時間であった。 平衡状態に達した時のエベロリムスの毎日投与では、AUC0-t値と血液中の薬物濃度との間に次の用量を服用する前に有意な相関があった。 エベロリムスのT1 / 2は約30時間である。

選択された患者群における薬物動態

肝機能障害を有する患者。 中等度の肝機能障害(Child-Pugh分類によるB群)の平均AUCは、正常な肝機能を有する患者の2倍であった。 一方ではAUC値と他方では血清ビリルビン濃度とPVの間に正の相関があった。 AUCと血清アルブミン濃度の間には負の相関が認められた。 エベロリムスの薬物動態に対する重度の肝機能障害(Child-Pugh分類によるクラスC)の影響は研究されていない。

腎機能障害を有する患者。 エベロリムスのクリアランス(CL / F)にクレアチニンクリアランス(25〜178ml /分)の有意な効果はなかった。 臓器移植後の患者における腎機能後の移植後障害(クレアチニンクリアランス11〜107ml /分)は、エベロリムスの薬物動態に影響しなかった。

18歳以下の患者。 18歳未満の腫瘍を有する小児および青年におけるこの薬物の使用は、以前は研究されていなかった。

65歳以上の患者。 薬剤を服用した後のエベロリムス(CL / F = 4.8〜54.7 l / h)のクリアランスに対する患者の年齢(27〜85歳)の有意な影響は検出されなかった。

人種の影響。 似たような肝機能を有するがん患者のカカコードとモンゴロイドの顔面に薬物を摂取した後のエベロリムス(CL / F)のクリアランスは異ならない。

臓器移植後のネグロイド競合における集団薬物動態解析によれば、摂取後のエベロリムスクリアランス(CL / F)は、カカコード競争よりも平均して20%高かった。

効率がばく露の影響。 腫瘍組織における4E-BP1のリン酸化の低下と、薬剤の5または10mgの1日摂取後の定常状態(平衡状態)の血液中のエベロリムスの平均Cminとの間にはいくらかの相関があった。 さらなるデータは、S6キナーゼのリン酸化の減少が、エベロリムスの影響下でのmTORの阻害に対して非常に敏感であることを示唆している。 翻訳開始因子elF-4Gのリン酸化の抑制は、血中に検出されたエベロリムスの全てのCmin値について完了し、10mgの用量で薬物を毎日投与した。

薬剤の表示

抗血管新生療法の非効率性を伴う一般および/または転移性腎細胞癌。

禁忌

エベロリムス、ラパマイシンの他の誘導体、または薬剤の補助成分のいずれかに対する過敏症;

肝機能の表現型違反(Child-Pugh分類によるクラスC)(有効性と安全性に関するデータの欠如)。

妊娠と母乳育児の時期;

18歳未満の子供の年齢および青年期(有効性および忍容性に関するデータの欠如)。

CYP3A4アイソザイムまたはP-糖タンパク質誘導物質(P-GPポンプ)の強力な誘発物質でエベロリムスを同時に適用することは避けてください。

慎重に:CYP3A4の中等度の阻害剤またはP-GPの阻害剤を用いてエベロリムスを使用する間は注意が必要です。

アフェニトール®は、ガラクトース不耐症、重度ラクターゼ欠乏症、またはグルコースガラクトース吸収不良に関連する稀な遺伝性疾患の患者には使用しないでください。

アフィニトール(Afinitor)(登録商標)を含むラパマイシン誘導体は創傷治癒プロセスを遅くすることがあるので、手術前に患者に薬剤を処方する際には注意が必要である。

副作用

薬を使用した場合、最も一般的な有害事象(頻度≧10%)は、口内炎、皮膚発疹、疲労、無力症、下痢、食欲不振、悪心、粘膜炎、嘔吐、咳、末梢浮腫、感染、乾燥肌、鼻血、息切れ。 3〜4度の重症度(頻度≧2%)の最も有害な有害事象(AE)は、感染症、口内炎、疲労および肺炎であった。

薬物を使用する場合、AEの発症による治療からの離脱の頻度は6%であった。 臨床試験では、薬物とプラセボの結果として開発されたAEsの大部分は1または2の重症度を有した。

Athenitor®を服用している患者の39%で、3位、4位または4位の重篤度が観察されました。

頻繁に(≧1/10)、頻繁に(≧1/100および<1/10)、時には(≧1/10)頻繁に発生する頻度のAfinitor®(1日10mg)を使用して発生したAEは以下のとおりです。 1/1000と<1/100)、まれに(1/10000と<1/1000)、ごくまれに(<1/10000) 個々のメッセージ。

造血器官の部分で:非常に頻繁に - リンパ球減少症; 貧血、血小板減少症、好中球減少症。

神経系から:非常に頻繁に - 頭痛; 頻繁に - 不眠症; 時には味の感度の損失。

視力の器官の側から:しばしば結膜炎、まぶたの腫れ。

CVSから:しばしば動脈性高血圧症、時にはうっ血性心不全。

呼吸器系から:非常に頻繁に - 咳、肺炎、鼻出血、呼吸困難; しばしば喀血。

消化器系から:非常に頻繁に - 食欲不振、口内炎、下痢、吐き気、嘔吐、味の変化; 乾燥した口、腹痛、嚥下困難、消化不良。

皮膚と皮膚の付属器から:非常に頻繁に - 発疹、乾燥した皮膚、かゆみ、 しばしば、手掌 - 足底症候群、紅斑。

泌尿器系から:頻繁に - 昼間の排尿増加(1.8%)。

内分泌系の部分では:しばしば、既存の真性糖尿病の悪化; 時々 - 新たに診断された真性糖尿病。

代謝障害:非常に頻繁に - コレステロール、トリグリセリド、グルコース、クレアチニンの濃度を増加させ、AST、ALTの活性を増加させ、血液中のリンの濃度を低下させる。 しばしば、血液中のビリルビン濃度の増加。

その他:非常に頻繁に - 疲労、無力症、末梢浮腫の増加、二次感染の付着; 頻繁に - 脱水、胸の痛み; 時には - 傷の治癒が遅く、発熱、体重の減少。

第1度の重症度の異なる局在化の出血の孤立した症例もあった。

エベロリムスを使用した場合、アナフィラキシー反応、呼吸困難、顔面の紅潮、胸痛または血管神経性浮腫(例えば、呼吸不全のないかまたは息切れのある呼吸器官および舌の腫脹)によって発症する過敏性の症例があった。

臨床研究では、この薬物の使用は高血糖の進行を示した。

この薬剤を使用した臨床試験では、死亡を含むB型肝炎の悪化のケースがあった。 感染の悪化は、免疫抑制期間中の予想される現象である。

インタラクション

エベロリムスは、CYP3A4の基質であり、基質およびP-糖タンパク質(P-GP-ポンプ)の適度に活性な阻害剤であり、細胞から多くの薬物化合物の単離を提供する。 したがって、CYP3A4および/またはP-HPと相互作用する物質は、エベロリムスの吸収および引き続く排泄に影響を及ぼす可能性がある。

インビトロで、エベロリムスは、CYP3A4の競合阻害剤およびCYP2D6の混合阻害剤の特性を示す。

血液中のエベロリムスの濃度を高めることができる薬

血液中のエベロリムスの濃度は、アイソザイムCYP3A4(エベロリムスの代謝を減少させる)またはP-GPポンプ(腸細胞からのエベロリムスの単離における減少)を阻害する調製物と一緒に使用する場合に増加させることができる。 ケトコナゾール、イトラコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール、テリトロマイシン、クラリスロマイシン、ネファゾドン、リトナビル、アタザナビル、サキナビル、ダルナビル、インジナビル、ネルフィナビルおよび同様の活性を有する他の薬物を含む強力なインヒビターとの併用は避ける。

エベロリムスとCYP3A4およびP-GPの強力な阻害剤であるケトコナゾールとの併用投与により、エベロリムスの全身バイオアベイラビリティが有意に増加した(薬物のCmaxおよびAUCの増加はそれぞれ4.1および15.3倍であった)。

エリソルマイシンをCYP3A4(エリスロマイシン、ベラパミル、シクロスポリン、フルコナゾール、ジルチアゼム、アンプレナビル、フォスプレナヴィル、アプレピタントを含む)またはP-GPの中等度阻害剤と共に使用する際には注意が必要です。 CYP3A4またはP-GPの中程度の阻害剤と共に使用する場合、Afinitor(登録商標)の用量を減らすべきである。

健康被験者における薬物の全身バイオアベイラビリティは、

- エリスロマイシン(CYP3A4およびP-GPの適度に活性な阻害剤、エベロリムスのCmaxおよびAUCは、それぞれ2および4倍増加した);

- ベラパミル(CYP3A4およびP-GPの適度に活性な阻害剤、エベロリムスのCmaxおよびAUCはそれぞれ2.3倍および3.5倍増加した);

- シクロスポリン(基質CYP3A4およびP-GPの中等度阻害剤、エベロリムスのCmaxおよびAUCはそれぞれ1.8倍および2.7倍)。

血液中のエベロリムスの濃度を増加させることができるCYP3A4およびP-GPの他の中等度の阻害剤には、特定の抗真菌剤(例えばフルコナゾール)およびいくつかのCCB(例えばジルチアゼム)が含まれる。

血液中のエベロリムスの濃度を低下させることができる薬物

血液中のエベロリムスの濃度は、アイソザイムCYP3A4(エベロリムスの代謝を増加させる)またはP-GPポンプ(腸細胞からのエベロリムスの放出を増加させる)の誘導物質である薬物と一緒に適用すると減少する可能性がある。 CYP3A4またはP-GPの誘導物質を強力に誘導するエベロリムスの同時投与は避けてください。 CYP3A4またはP-HPの誘導物質(例えば、リファンピシンまたはリファブチン)の強力な誘導物質と共に、Afinitor(登録商標)の使用が必要な場合、薬物の用量を増加させるべきである。

以前のリファンピシン療法(8日間600mg /日)を受けた健康なボランティアでは、その後のエベロリムスの単回投与で、後者のクリアランスは約3倍増加し、Cmaxは58倍減少した%およびAUC 63%。

CYP3A4の他の強力な誘導物質はまた、エベロリムスの代謝を高め、血液中のエベロリムスの濃度を低下させることがある(例えば、セントジョンズワートSCS:例えば、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、いくつかの抗けいれん薬:カルバマゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン; HIVのための薬剤:エファビレンツ、ネビラピン)。

併用療法として用いられる薬剤の血漿中濃度に対するエベロリムスの影響

健康なボランティアでは、アトルバスタチン(CYP3A4基質)またはプラバスタチン(CYP3A4の基質ではない)とのエベロリムスの同時使用は、薬物動態学的相互作用に関して臨床的に有意ではなかった。 集団の薬物動態解析では、エベロリムスのクリアランスに対するシンバスタチン(基質CYP3A4)の効果も明らかにされなかった。

インビトロで、エベロリムスは、基質CYP3A4-シクロスポリンの代謝を競合的に阻害し、基質CYP2D6-デキストロメトルファンの混合阻害剤であった。 1日あたり10mgまたは70mgの用量で内部で採取したときのエベロリムスの平均定常状態Cmaxは、CYP3A4およびCYP2D6のインビトロでの阻害効果化合物のKi値よりも12〜36倍低い。 したがって、基質CYP3A4およびCYP2D6の代謝に対するインビボでのエベロリムスの効果はありそうもない。

濃度に影響を与えるかもしれない他の相互作用

シトクロムP450およびP-GPの活性に影響を及ぼすグレープフルーツ、グレープフルーツジュースおよび他の製品と共に、Afinitor(登録商標)を同時に使用することを避けるべきである。

ワクチン接種

免疫抑制剤は、ワクチン接種中の応答に影響を及ぼすことがある。 Afinitor®を用いた治療を背景に、ワクチン接種はあまり有効ではありません。 生ワクチンの使用は避けるべきである。

投与と投与

内部。 Afinitor®は空腹時または脂肪を含まない少量の食後に、毎日1回、毎日(好ましくは朝に)服用するべきである。 錠剤は、全体を飲み、水のガラスで洗い流し、噛んだり粉砕したりすることはできません。

薬物による治療は、臨床効果が残っている限り行われる。

アフィニトール®の推奨用量は1日1回10mgです。 重度のおよび/または耐えられない有害事象の場合、Afinitor(登録商標)の用量を5mg /日に減らし、および/または薬物による治療を一時的に中止する。

CYP3A4およびP-GPの中等度の阻害剤と同時に適用する場合、Afinitor(登録商標)の用量は5mg /日に減らすべきである。 CYP3A4およびP-GPの中等度の阻害剤と同時に薬物を服用している患者に重度および/または耐えられない有害事象が発生すると、Afinitor(登録商標)の投与量を1日おきに5mg /日に減らすべきである。

エベロリムスとCYP3A4の強力な誘発剤またはP-GPの誘発剤を同時に使用することで、薬剤の用量は医師の判断により徐々に10mg /日から20mg /日(5mg増分)まで増加させることができます。

CYP3A4またはP-GPの強力なインヒビターと同時に20mgのAtfinitor(登録商標)用量を投与すると、薬物のAUCの低下はない(ただし、これは臨床データによって確認されない)と推定される。 強力なインヒビターCYP3A4またはP-GPによる治療が中止された場合、Afinitor®は、強力なCYP3A4またはP-GPインデューサーによる治療前に患者がそれを服用した用量で投与する必要があります。

65歳以上の患者:用量調整は不要である。

腎機能障害患者:投与量の調整は必要ありません。

肝機能障害患者:中等度の肝機能障害患者(Child-Pugh分類によるB群)では、Afinitor®の投与量を1日5mgに減らす必要があります。

過剰摂取

薬物過量の症例は報告されていない。

治療:Afinitor®の過剰投与の場合、患者の観察を確実にするとともに、適切な対症療法を処方する必要があります。 70mgまでの用量での薬剤の単回投与で、その忍容性は満足のいくものであった。

特別な指示

Afinitor®による治療は、抗腫瘍薬を経験した医師の監督の下でのみ行う必要があります。

アフィニトール®の治療中およびその後少なくとも2ヶ月間は、確実な避妊方法を使用する必要があります。

アフィニトールでの治療開始前および定期的に薬物治療中に、血液尿素窒素濃度または血清クレアチニン含量の測定および臨床血液検査を含む腎機能をモニターする必要があります。

非感染性肺炎は、ラパマイシン誘導体のクラス特異的副作用である。 Afinitor®を使用した場合、非感染性肺炎(間質性肺疾患を含む)の症例もあった。 場合によっては、重篤な形態の疾患(まれに致死的)が観察された。 低酸素症、胸水、咳嗽または息切れなどの呼吸器系からの非特異的症状の発現を伴う患者では、非感染性肺炎の診断が想定されるべきであり、また、適切な診断試験によって、感染性腫瘍およびそのような症状の他の原因。 患者は、新しいかまたは増加した呼吸器症状を主治医に知らせるべきである。 非感染性肺炎の放射線学的徴候のみを有する患者(臨床的に有意な症状がない場合)は、薬剤の用量を変えることなく、Afinitor(登録商標)による治療を継続することができる。 肺炎の症状が中程度に発現している場合は、症状が消失するまで一時的に治療を中止することを考慮する必要があります。 症状の軽減のために、SCSを使用することができる。 薬物による治療は、5mg /日の用量で再開することができる。 非感染性肺炎の重症症状の発症により、Afinitor®による治療を中止する必要があります。 肺炎の治療後の具体的な臨床状態に応じて、薬物による治療を5mg /日の用量で再開することができる。

アフィニトール®は免疫抑制特性を有し、特に病的に病原性の微生物によって引き起こされる患者の細菌、真菌、ウイルス

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