使用のための指示：臭化アクリジニウム（Aclidinii bromidum）

化学名

[（8R）-1-（3-フェノキシプロピル）-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン-8-イル] -2-ヒドロキシ-2,2-ジチオフェン-2-イルアセテートブロミド

病因分類（ICD-10）は、

J44その他の慢性閉塞性肺疾患

アレルギー性気管支炎、気管支炎喘息、喘息性気管支炎、喘息気管支炎、気管支炎は閉塞性気管支疾患、急性および慢性呼吸器疾患の痰の短期、肺および気管支の炎症性疾患の咳、可逆気流閉塞、可逆的閉塞性気道疾患、閉塞性気道疾患気管支炎、閉塞性肺疾患、閉塞性気管支炎、痙性気管支炎、慢性肺疾患、慢性非特異的肺疾患、慢性閉塞性肺疾患、慢性閉塞性気管支炎、慢性閉塞性気道疾患、慢性閉塞性肺疾患、

J44.9慢性閉塞性肺疾患、不特定

気管支閉塞、気管支閉塞、慢性閉塞性肺疾患の悪化、可逆気流閉塞、可逆気道閉塞、汎気管支炎、パンブロンヒト、COPD、慢性肺感染、下気道の慢性感染、慢性閉塞性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患肺炎、慢性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支肺疾患、慢性気管支肺疾患、気道閉塞

CASコード320345-99-1

特性

ムスカリンレセプターの選択的競合アンタゴニスト。

分子量564.56の白色粉末。 水とエタノールにはごくわずかに溶け、メタノールには溶けにくい。

薬理学

気管支拡張剤。

薬力学

臭化アクリジニウムは、m2レセプターよりもm3レセプターへのより長い時間結合を有するムスカリンレセプター（抗コリン作動性）の選択的競合アンタゴニストである。 M3受容体は、気道平滑筋の減少を媒介する。 吸入アジ化物臭化物は、受容体アンタゴニストm3気道平滑筋として肺に局所的に作用し、気管支拡張を引き起こす。 インビトロおよびインビボでの前臨床試験は、迅速かつ長期の用量依存性阻害を示した。アセチルコリンによって誘発された臭化アクリジニウム気管支収縮。 臭化アクリジニウムは血漿中で急速に分解されるので、全身の抗コリン作動性副作用の数は少ない。

薬力学的効果

臨床効果の研究では、臭化アクリニニウムは肺機能の臨床的に有意な改善をもたらした（初回投与後30分以内に現れる朝および夕食後12時間以上の強制呼気量（FEV1）により測定された124-133mlのベースラインと比較してFEV1を増加させる）。最高気管支拡張は、投与後1〜3時間以内に達成され、平均ピークFEV1は、定常状態でのベースライン227〜

心臓の電気生理学。 健康なボランティアで1日1回3日間臭化アシジウム（200または800mg）を割り当てた場合、QT間隔に対する効果が観察された。

3ヶ月間の使用後に336人の患者（164人のうち、2人が322 mgの用量で1日2回）で24時間ホルターモニタリングを行っている間に臭化グリコリドの心拍数に臨床的に有意な影響はなかった。

臨床効果。 プログラムの臨床試験フェーズIII臭化アクリニニウムには、プラセボ対照を用いた無作為化試験（6ヶ月間）中に1日2回322μgaklidiniyaの用量で治療された269名の患者と、1日2回322μgアクリジニウムの用量で治療された190名別の3ヶ月無作為化プラセボ対照試験。 有効性は、呼吸困難、健康状態の条件の診断、薬の使用および悪化の緊急治療の可能性など、肺機能および臨床症状の動態によって評価された。 長期間の安全性試験の間、臭化アクリディニアは気管支拡張の有効性を実証した。

気管支拡張。 322mgのアクリジニウム（Aclidinium）に相当する用量（1日2回）で臭化アクリニニウムを投与された患者における6ヶ月の研究の間に、肺機能の臨床的に有意な改善（FEV1で測定）があった。 最大効果は、最初の日からの気管支拡張であり、6ヶ月の治療期間中維持された。 6ヶ月の治療後、プラセボと比較して朝の用量（最低）FEV1を摂取する前の改善は128mL（95％CI = 85-170; P <0.0001）であった。

同様の観察が、3ヶ月の研究の間に臭化アクリジニウムについてなされた。

健康、疾患特異的および症候性の改善。 臭化アクリジニウムは、呼吸困難の臨床的に有意な改善をもたらす（呼吸困難の一時的指標（TDI）および病気による健康状態を用いて評価される（ポモシホ呼吸器アンケート病院セントジョージ（SGRQ）評価）。以下の指標によって特徴づけられる。

一過性呼吸困難指数：

- 最低限の臨床的に重要な差を有する患者のパーセンテージ（少なくとも1つの単位変化TDI） - 臭化アクリジニウムについては56.9、プラセボについては45.5。 プラセボと比較して改善 - 尤度の1.68倍の増加（オッズ比、プラセボと比較して臨床的に重要な最小の差を達成する可能性を高める） p = 0,004;

- ベースラインからの平均変化 - 臭化アクリニジウムの場合は1.9、プラセボの場合は0.9。 プラセボと比較して改善 - 1単位; p <0.001。

呼吸器アンケートSGRQ：

- 臨床的に重要な差が最小である患者のパーセンテージ（少なくとも1つの単位変化TDI） - 臭化アクリジニウムについては57,3、プラセボについては41。 プラセボと比較して改善 - 尤度の1.87倍の増加（オッズ比、プラセボと比較して臨床的に重要な最小の差を達成する可能性を高める） p <0.001;

- ベースラインからの平均変化 - 臭化アクリジニウムについて-7.4およびプラセボについて-2.8; プラセボと比較して改善 - -4.6単位; p <0.0001。

プラセボを投与された患者よりもレスキュー治療薬が少なくて済む（6ヶ月間0.95回の注射の減少（p = 0.005）、臭化アクリニニウムもCOPD（呼吸困難、咳、痰の形成）の日々の症状を改善し、夜間および早朝の臨床症状。

6および3ヶ月のプラセボ対照試験の有効性のプール分析は、プラセボと比較して322mcgのアクリジニウムを1日2回投与すると中等度から重度の悪化（抗生物質療法またはコルチコステロイドまたは入院を要する） （患者年当たりの率：0.31対0.44、それぞれp = 0.0149）。

エクササイズ能力。 臭化アクリジニウムに対するプラセボ対照を用いた3週間無作為化クロスオーバー臨床試験では、プラセボと比較して58の運動持続時間が統計的に有意に増加した（95％CI-9-108、p-0.021、および値治療前：486人）。

臭化アクリニジウムを使用した場合、肺のみの過剰な膨張が統計的に有意に減少した（機能的残存容量（FRC） - 0.197L（95％CI = 0.321,0.072; p = 0.002）、残留容量（RV）-0.238L運動時の呼吸困難の減少（ボーグのスケール）（0.63ボルグ（％CI = 0.396,0.079; p = 0.004）、ならびに最小吸気容量（0.078から1,95％CI = 0.01,0.145; p = 0.025）単位; 95％CI = 1.11,0.14; p = 0.012）。

薬物動態

吸引。 臭化アクリジニウムは肺から急速に吸収され、健康なボランティアで吸入後5分以内にCmax血漿に到達し、通常はCOPD患者では最初の15分間以内にCmax血漿に到達する。 吸入用量の割合は変化しないとして全身循環に達したが、アクリジニウムは5％未満と非常に低い。

400μgの単回投与でCOPD患者の乾燥粉末吸入後に得られた血漿中のCmax約80pg / mlであった。 1日2回の7日以内にCss血漿が達成され、短いT1 / 2が最初の投与直後に達成された場合、 蓄積平衡レベルでの反復投与量が観察された。

分布。 総計は吸入器を通って肺に入る臭化アクリジニウムは計量された用量の約30％であった。

インビトロでの血漿タンパク質による臭化アクリニニウムの結合は、血漿中の急速加水分解臭化アリニニア、カルボン酸代謝産物の87％の血漿タンパク質結合、およびアルコール代謝産物の15％による代謝産物結合タンパク質に相当する。 臭化アクリジニウムに結合する主要な血漿タンパク質はアルブミンである。

生体内変換。 臭化アクリジニウムは、急速かつ広範囲に加水分解されて、そのファーマコロジー的不活性アルコール誘導体およびカルボン酸誘導体になる。 化学的加水分解は、エステラーゼによる（非酵素的）酵素または酵素として起こる。 人の加水分解に関与する主エステラーゼはブチリルコリンエステラーゼである。 吸入後の血漿中の酸代謝産物レベルは、アルコール代謝産物および未変化の活性物質より約100倍高い。

アブミディニウム臭化物が活性系に暴露され、肺にある場合には初回通過加水分解を受け、摂取されるという事実に起因して、低い絶対絶対バイオアベイラビリティアクリジニウムブロミド吸入投与（<5％）。

シトクロムP450アイソザイム（CYP450）を含む生体内変化は、全体的な代謝クリアランスであるアクリジニウム臭化物において重要な役割を果たしている。

インビトロでの試験は、治療量のAclidinium臭化物またはその代謝産物がP450アイソザイム（CYP450）を抑制せず、エステラーゼ（カルボキシルエステラーゼ、アセチルコリンエステラーゼ、ブチリルコリンエステラーゼ）の活性を阻害しないことを示した。 インビトロでの試験では、臭化カリクレインまたはその代謝産物がP-gpの基質または阻害剤ではないことが示された。

引退。 最終的なT1 / 2臭化アクリニジンは約2〜3時間である。

健常人ボランティアの入院後、400mgの放射性標識臭化アシジウムが約1％の用量で尿中に排泄される。 尿中の代謝産物として排泄される用量の65％まで、糞便中の代謝産物として最大33％が排泄される。

健康なボランティアおよびCOPD 200および400mcg臭化アシジウムの患者の吸入後、約0.1％の非常に少量が尿中にそのまま排出され、腎クリアランスがアクリジニウム血液の全クリアランスに重要な役割を果たしていないことが示されたプラズマ。

線形性/非線形性。 治療範囲内の臭化アクリジニウムは、線形および時間非依存の薬物動態を有する。

薬物動態/薬力学的関係。 肺炎に局所的な影響を与え、血漿中で急速に分解されることを考えると、薬物動態と薬力学との間の直接相関はない。

特別な患者グループ

高齢者の患者。 中等度〜重度のCOPD患者における臭化アクリニジン酸の薬物動態学的特性は、40〜59歳の患者および70歳以上の患者において同様である。 したがって、高齢のCOPD患者では、用量調整が必要である。

肝機能障害を有する患者。 肝機能障害患者では、障害検査は行われていない。 したがって、臭化アシジウムは主に血漿中の化学的および酵素的分解によって代謝され、肝臓がその全身的影響を変化させる可能性は非常に低い。 COPDと肝障害量の調整が必要な患者が必要です。

腎機能障害を有する患者。 正常な腎機能およびその違反を有する患者において、薬物動態における有意差が見出された。 したがって、COPDおよび腎障害を有する患者では、用量を調整し、追加のモニタリングが必要となる。

薬物動態

吸収。 健康な志願者では、臭化アクリニジウムの絶対生物学的利用能は約6％である。 ペオラルノーム吸入が1日2回、400μgの用量で使用される場合吸入後10分以内に健康被験者の臭化アクリジニウムCSSが観察された。

分布。 臭化物の導入/導入後、400ミリグラムのアクリジニウムの人々Vdは約300リットルである。

代謝。 物質収支を含む臨床薬物動態研究は、代謝の主な経路が化学的および酵素的なエステラーゼの両方の臭化物Aclidiniumの加水分解であることを示した。 臭化アクリジニウムは迅速かつ広範囲に加水分解されてアルコールおよび酸代謝物ジチエニルグリコノゴになり、いずれもムスカリンレセプターに結合せず、薬理学的活性がない。

したがって、臨床的に適切な用量で達成される血漿中濃度が低いため、臭化アクリニニウムは期待されず、その代謝物はCYP450によって代謝される薬物曝露に影響を及ぼす。

排除。 総クリアランス健常若年ボランティアの入院/入院後の臭化アクリジニウムは、個人間の36％の変動性で約170リットル/時であった。 放射性標識された臭化塩化アシジウム中の健康なボランティアに割り当てられた代謝は広範な代謝を受け、変化しないアクリジニウムの排泄は1％に達した。 放射標識された用量の約54〜65％が尿中に排泄され、20〜33％は糞便中に排泄される。 組み合わせたデータは、加水分解によって除去された臭化アクリジニウムを服用した線量のほとんど全てを示す。 乾燥粉末吸入後の腎排泄アリシジウムは用量の約0.09％であり、T1 / 2の有効性は5〜8時間であると評価する。

薬物相互作用。 正式な薬物相互作用研究は実施されていない。 ヒト肝臓ミクロソームを用いたインビトロでの研究は、臭化アシジウムおよびその主要代謝産物が1000倍Cmaxを超える濃度でCYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4 / 5またはCYP4A9 / 11を阻害しないことを示した、予想される治療用量で使用される場合。 したがって、臭化アクリジニウムがCYP450と関連した薬物相互作用を引き起こす可能性は低い（「相互作用」参照）。

物質の適用臭化アクリジニウム

大人のCOPDの症状を緩和するために気管支拡張療法をサポートする臭化アクリジニウム。

禁忌

臭化アシジニウム、アトロピンおよびその誘導体（臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム）または乳糖、18歳（有効性および安全性が確立されていない）、ガラクトース不耐性、ラクターゼ欠乏症またはグルコースガラクトース吸収不良。

妊娠と授乳

妊娠中の女性の臭化アクリジニウムの使用に関する臨床データはない。 前臨床試験では、ヒトにおける最大治療用量よりも数倍高い用量でのみ、胎児に対する毒性効果が示されている。 母親への期待される利益が胎児への潜在的リスクを上回る場合にのみ、臭化シクニジウムを妊娠中に使用することができる。

女性の母乳中のアクリジニウム臭化物および/またはその代謝物が浸透しているかどうかは不明である。 前臨床試験では少量の臭化アクリニジンおよび/またはその代謝産物が母乳中に存在することが示されているため、母乳育児や治療中止を決定する必要があります。長期治療の利点女性の臭化アクリジニウム。

不妊症。 前臨床試験では、ヒトにおける臭化アクリニジンの最大治療用量よりも何倍も高い用量での妊孕性のわずかな低下しか示されていない。 推奨用量で指定された臭化アリニニヤが人間の受精能に及ぼす影響は考えられません。

副作用

頭痛（6.6％）と鼻咽頭炎（5.5％）は、臭化アクリジニウムを使用したときの最も一般的な副作用であった。

副作用の頻度は、副作用の全般的な評価（すなわち、Aclidinium臭化物の使用に関連する事象）の評価に基づいており、Aclidinium臭化物は322mgのAclidinium（636名）に相当する用量で分析されたプラセボ対照を用いた6ヶ月間のプールと3ヶ月間の2回の無作為化臨床試験。

副作用の頻度は、以下のように定義される：非常に共通（1/10以上）。 頻繁に（1/100 <1/10）以上。 まれに（1/1000 <1/100）以上。 希少（1/10000 <1/1000）以上。 （<1/10000）、および未知の頻度（副作用、その発生率は不明である、すなわち、利用可能なデータに基づいて頻度を推定することは不可能である）を含む。

伝染性および寄生虫性疾患：しばしば副鼻腔炎、鼻咽頭炎。

免疫系：まれに - 過敏反応; 頻度は不明 - 血管浮腫。

神経系から：頻繁に頭痛; まれな - めまい。

ビジョンの器官の部分で：めったに - ぼやけたビジョン。

CCCから：まれに - 頻脈、動悸。

呼吸器系、器官、胸部および縦隔の障害：しばしば - 咳; まれに - 発声障害。

消化管の部分で：しばしば - 下痢; まれに - 粘膜乾燥口腔炎。

皮膚および皮下組織の障害の場合：希少な発疹、痒い皮膚。

腎臓と尿路の部分では、まれに尿崩壊。

以下の副作用は、本明細書の他のセクションでより詳細に説明される。

- 逆説的な気管支痙攣（「予防措置」を参照）。

- 閉塞性緑内障の悪化（「予防措置」を参照）。

- 尿漏れの悪化（「予防措置」を参照）。

- 直ちに過敏反応を起こす（「安全上の注意」を参照）。

臨床試験における経験

臨床試験は異なる条件で実施されているので、これらの試験で観察された有害反応の発生頻度は、他の試験で得られた有害反応の頻度と一致せず、臨床診療で観察される。

3ヶ月と6ヶ月の試験。 臭化アクリジニウムは、COPD患者の3ヶ月間の2回（試験BおよびC）および6ヶ月間の試験（D）プラセボ対照試験で研究された。 これらの試験では、1日2回400mgの推奨用量で636の臭化アクリジニウムを患者に投与した。

人口の平均年齢は64歳（40〜89歳）で、男性は58％、白人は94％、FEV1（気管支拡張）の平均値で測定したCOPDは48％であった。 心疾患が不安定である症候群または閉塞緑内障前立腺肥大アウトレット閉塞または膀胱を有する患者を試験データから除外した。 以下は、処置群における1％以上の頻度を有する3ヶ月および6ヶ月間のプラセボ対照試験の間に生じた副反応（好ましい）を列挙したものであり、臭化アクリジニウム（N = 636）臭化アクリニニウムを投与した群の有害事象の頻度がプラセボ群（N = 640）よりも高かった。最初の数字 - 2回目のプラセボであるアクリニジウムブロミドを受けた患者の数。 カッコ内 - 参加者数のパーセンテージ。

咳嗽19（3％）1（2.2％）、下痢17（2.7％）、および9（1.4％）は、頭痛42（6.6％）および鼻咽頭炎32（5％ ）、副鼻腔炎11（1.7％）、5（0.8％）鼻炎10（1.6％）、8（1.2％）、歯痛7（1.1％）、5（0.8％）7 （0.5％）、嘔吐7（1.1％）および3（0.5％）であった。

さらに、臨床試験では、糖尿病、口腔粘膜の乾燥、AVブロックI度、変形性関節症、心不全および心臓停止を頻度1％未満で観察した、以下の副作用が観察された。

長時間の使用中の安全性。 臭化Akididiyaは、長時間の観察、2回の両側盲検試験、およびCOPD患者の中等度から重度の40〜52週の1回のオープン臨床試験期間の3つの試験で研究された。 これらの試験のうちの2つは3ヶ月延長試験であり、もう1回は長期間にわたる監督による特殊試験である。 これらの試験では、患者は1日2回400mgの推奨用量で891の臭化アシジウムを投与された。 長期間の監督による試験の人口統計学的およびベースラインの特徴は、プラセボ対照試験のそれと同様であった。 長期間の監督検査で有害事象が報告されたのは、プラセボ対照の3,6ヶ月試験で発生した有害事象と類似していた。 新しい副作用が発見されました。

ポストマーケティングの観察を経験する。 医学的使用のための分解臭化物は、副反応の後に同定されているので、 これらの有害反応の報告は、未知のサイズのボランティア集団から受け取ったので、実際にその頻度を評価したり、薬物の暴露との因果関係を確立することは常に可能ではありません。

ポストマーケティングでは、臭化アクリニニウムを用いた観察で、アナフィラキシー、血管性浮腫（唇、舌または喉の腫脹を含む）、蕁麻疹、発疹、気管支痙攣、かゆみなどの過敏反応を示した。

インタラクション

併用する他のm-holinoblokatoramiと臭化アクリジニウムは研究されておらず推奨されません。

インビボでの研究の欠如にもかかわらず、交感神経性気管支拡張薬、メチルキサンチンおよび吸入または経口コルチコステロイドを含む、COPDの治療のための他の薬物と組み合わせて、吸入アリルジニウムブロミドの使用。

インビトロでの研究は、治療用量の臭化アクリニジウムまたはその代謝産物が代謝されたP-gpまたはシトクロムP450の基質である薬物（CYP450）およびエステラーゼと相互作用しないことを実証した。

インビトロ研究の結果は、CYP450によって代謝される薬物との潜在的な相互作用が限られていることを示しているので、臭化アクリジニアの薬物相互作用の研究が行われた。

交感神経作用薬、メチルキサンチン、ステロイド。 臨床試験では、交感神経作用薬（β2-アゴニスト、短時間作用型）、メチルキサンチンの経口または吸入コルチコステロイドを含むCOPDの治療に一般的に使用されている臭化アクリニジンと併用薬は、副作用を増加させません。

抗コリン作用薬。 抗コリン作用薬との相加的相互作用の可能性がある。 したがって、追加の抗コリン薬作用につながる可能性があるので、付随する投与は、他の抗コリン作動薬と一緒に臭化アクリジニウムを避けるべきである。

過剰摂取

症状 多量の臭化アクリジニウムは、抗コリン作動作用に関連する症状を引き起こす可能性がある。 しかし、健康なボランティアで6000mgまでの単回吸入投与臭化アクリジニウムは、抗コリン作動薬の全身性の副作用をもたらさなかった。 健康なボランティアでは、1日2回800mgまでの用量で、7日間の治療後に臨床的に有意な副作用はなかった。

急性中毒の発生誤った過剰投与臭化アクリディニアは、経口バイオアベイラビリティおよび吸入投与法が低いために起こりそうもない。

処理。 症状。

投与経路

吸入。

使用上の注意物質臭化アクリジウム

喘息。 臭化アクリジニウムは、喘息では使用しないでください。 臭化アクリジニウムの使用に関する臨床研究は、喘息の治療のためには行われていなかった。

逆説的な気管支痙攣 他の吸入療法と同様に、臭化アクリジニウムの使用は逆説的な気管支痙攣を引き起こす可能性がある。 このような場合は、臭化アクリジニウムを中止し、他の治療法を検討する必要があります。

増加した症状。 COPD患者の維持療法のための臭化アクリジニウムは、緊急治療として使用すべきではありません。 治療中に臭化アクリジニウムがCOPD症状の重症度の変化があった場合、追加の緊急治療が必要であった場合、患者の状